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多臂鏈接體

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多臂鏈接體(multi-arm linker units)的設計與合成是免疫功坊的核心技術之一。一般來說,每個鏈接體是由一個核心、一到兩個耦合臂、及多個鏈接臂所組成。鏈接體的核心,可以採用一個胜肽鏈核心(peptide core)或是其他種類的化合物。在我們常用的結構裡的胜肽鏈核心,一般帶有多個離胺酸(lysine, K),與一個帶有 azide(疊氮基)或是 alkyne(炔基)官能基的氨基酸或/ 以及一個半胱胺酸(cysteine, C)。支鏈帶有 azide 的氨基酸,一般常用的是 L-azidohomoalanine(AAH),而帶有 alkyne的是 L-homopropargylglycine(GHP)。AAH/ GHP 與半胱胺酸通常是在胜肽鏈核心的兩端,但也可以在中間。在 lysine、AAH/ GHP、與 cysteine 之間是由我們稱為「Z」的間隔所分開,而 Z 通常是用 2-12 個親水性氨基酸,或是用有 2-12 乙二醇單元(ethylene glycol unit)的 PEGylated 氨基酸,其分子式為 NH2-EG2-12-COOH。這些做間隔用的 Z 在同一個核心內,不需要都相同。在胜肽鏈 N 端的 NH2(氨基),是由 acetyl(乙酰基, Ac)所保護。
 

胜肽鏈核心的例子


 

在胜肽鏈核心尾端帶有 azide 或是 alkyne 的氨基酸,可作為耦合臂 (coupling arms),與另一個多臂鏈接體經由點擊反應(click reaction)結合。在這樣的組合中,耦合臂是直接當作是胜肽鏈核心的一部份而一起合成。而帶有 cysteine 的胜肽鏈核心,則是提供 SH(巰基)再與耦合臂(maleimide-EG2-12-X)中的 maleimide(馬來酰亞胺)結合,maleimide 也可用 vinyl sulfone 取代。而 X 功能基可從 azide、alkyne、tetrazine(四嗪)、TCO(trans-octene, 反式辛烯)、或 strained alkyne(緊繃性的炔基)像是 DBCO(dibenzyl-cyclo-octyne)、BCN(bicyclo[6,1,0] non-4-yn-9-yl)來做選擇。X 功能基可做為結合兩個多臂鏈接體的耦合基,或是結合一個多臂鏈接體與單一標的或是單一效應元件的耦合基。

在胜肽鏈核心中的 lysine 可提供 NH2 基與一定長度的鏈接臂(linking arms, NHS-EG2-15-Y)中的 NHS(N-hydroxysuccinimide ester)結合。而鏈接臂上的 Y 功能基主要的選擇是 maleimide,但也可選擇 vinyl sulfone、azide、alkyne、tetrazine、TCO、或是 strained alkyne 等。Y 功能基可做為結合標的或是效應元件的耦合基。

 

多臂鏈接體的建構


 

在多臂鏈接體中,Y 功能基需與結合多臂鏈接體的耦合基做區別;而當鏈接體都有兩個耦合臂時,其中一個是 azide 或是 alkyne,另一個則是非 azide/ alkyne 的 X 功能基,且與 Y 功能基不同。以下是一些多臂鏈接體的例子:
 

多臂鏈接體的例子

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